ความเป็นมาของพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติพระปฐมเจดีย์ เริ่มต้นหลังจากการย้ายเมืองนครชัยศรี จากตำบลท่านามายังบริเวณพระปฐมเจดีย์ในปลายรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่ โดยสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาดำรงราชานุภาพรงมีพระดำริให้มีการทำการรวบรวมโบราณวัตถุในเมืองนครชัยศรี (ในขณะนั้น) ขึ้น โบราณวัตถุที่รวบรวมได้ในระยะแรกได้ถูกนำมาเก็บรักษาไว้ที่ระเบียงคตรอบองค์พระปฐมเจดีย์ กระทั่งใน พ.ศ. 2454 จึงได้เคลื่อนย้ายไปไว้ในวิหารตรงกันข้ามพระอุโบสถ ซึ่งต่อมาเรียกว่า พระปฐมเจดีย์พิพิธภัณฑสถาน (ปัจจุบันยังคงเป็นพิพิธภัณฑสถานในความดูแลของวัดพระปฐมเจดีย์) และในพ.ศ. 2477 ได้ยกฐานะเป็นพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติในความดูแลของกรมศิลปากร
ต่อมาเมื่อโบราณวัตถุเพิ่มมากขึ้น ทำให้อาคารพิพิธภัณฑสถานหลังเดิมคับแคบในพ.ศ. 2510 กรมศิลปากรจึงได้รับงบประมาณ ให้สร้างอาคารพิพิธภัณฑสถานหลังปัจจุบันขึ้นและเคลื่อนย้ายโบราณวัตถุจากพิพิธภัณฑสถานหลังเดิมมาจัดแสดง โดยโบราณวัตถุส่วนใหญ่เป็นหลักฐานในวัฒนธรรมทวารวดี ซึ่งเป็นช่วงอดีตที่รุ่งเรืองของดินแดนนครปฐม
ในปัจจุบัน พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ พระปฐมเจดีย์ มีบทบาทในการเก็บรักษามรดกอันมีคุณค่าทั้งด้านประวัติศาสตร์และวัฒนธรรมของชาติ เพื่อประโยชน์ในการศึกษาของประชาชนโดยทั่วไป
